Прадакса

В 1 капс.
дабигатрана этексилата мезилат 126.83 мг,
что соответствует содержанию дабигатрана этексилата 110 мг
Вспомогательные вещества: акации камедь - 6.50 мг, винная кислота, крупнозернистая - 32.48 мг, винная кислота, порошок - 43.30 мг, винная кислота, кристаллическая - 54.12 мг, гипромеллоза - 3.27 мг, диметикон - 0.06 мг, тальк - 25.16 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 25.37 мг.
Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (HPMC) с надпечаткой черными чернилами - 70* мг.
Состав HPMC капсулы: каррагинан (E407) - 0.22 мг, калия хлорид - 0.31 мг, титана диоксид (E171) - 4.2 мг, индигокармин (Е132) - 0.042 мг, краситель солнечный закат желтый (E110) - 0.003 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 61.71 мг, вода очищенная - 3.5 мг.
Состав чернил черных (%, масс.): шеллак - 24-27%, бутанол - 1-3%, изопропанол - 1-3%, краситель железа оксид черный (E172) - 24-28%, вода очищенная - 15-18%, пропиленгликоль - 3-7%, этанол - 23-26%, аммиак водный - 1-2%, калия гидроксид - 0.05-0.1%.

— профилактика венозной тромбоэмболии у больных после ортопедических операций;
— профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
— лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии
легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
— профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и смертельных исходов,
вызываемых этими заболеваниями.

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза/сут, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.
Для изъятия капсул из блистера:
-оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
-вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
-не выдавливать капсулы через фольгу.
Препарат назначают взрослым.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у больных после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз/сут (2 капс. по 110 мг).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений, рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз/сут (2 капс. по 75 мг).
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата Прадакса® следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 110 мг (1 капс.) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капс.)/сут 1 раз/сут в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капс.)/сут 1 раз/сут.
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата Прадакса® следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема в дозе 110 мг (1 капс.) с последующим увеличением дозы до 220 мг (2 капс.)/сут 1 раз/сут в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 220 мг (2 капс.)/сут 1 раз/сут.
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза/сут). Терапию необходимо продолжать пожизненно.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза/сут) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. Терапию следует продолжать до 6 месяцев.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза/сут). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить КК. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Прадакса® противопоказано.
Функцию почек следует оценивать в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).
В ходе клинических исследований препарата Прадакса® в качестве метода оценки функции почек использовался расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.
Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточную дозу следует уменьшить до 150 мг (2 капс. по 75 мг 1 раз/сут).
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.
При применении препарата Прадакса® с целью лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с КК >30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут).
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут). Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год.
Применение у пациентов пожилого возраста
В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Функцию почек следует оценивать, как минимум, 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек.
Профилактика венозной тромбоэмболии после ортопедических операций у пациентов старше 75 лет: опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза - 150 мг (2 капс. по 75 мг однократно).
При применении препарата Прадакса® у пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат Прадакса® следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза/сут).
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут).
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут).
Применение у детей
У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность применения препарата Прадакса® не изучали, поэтому применение препарата у детей не рекомендуется.
Пациенты с различной массой тела
Профилактика венозной тромбоэмболии после ортопедических операций у пациентов с массой тела <50 кг и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдение.
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекция дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела <50 кг рекомендуется наблюдение.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.
Одновременное применение препарата Прадакса® с активными ингибиторами Р-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил)
Профилактика венозной тромбоэмболии после ортопедических операций: при одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом дозу препарата Прадакса® следует уменьшить до 150 мг 1 раз/сут (2 капс. по 75 мг).
Пациентам, принимающим препарат Прадакса® после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекция дозы не требуется, рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза/сут).
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут).
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза/сут).
Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина, или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе может повышать риск кровотечения. У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата Прадакса® до 220 мг (по 1 капс. 110 мг 2 раза/сут).
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения. У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения. У пациентов с одним фактором риска
коррекция дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких
пациентов препарат следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
Переход от применения препарата Прадакса® к парентеральному применению антикоагулянтов
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса®
Первая доза препарата Прадакса® назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, в/в применения нефракционированного гепарина).
Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса®
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса® возможно при MHO <2.0.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса® возможно при MHO <2.0.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса® возможно при MHO <2.0.
Переход от применения препарата Прадакса® к применению антагонистов витамина К
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса®.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса®.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30-50 мл/мин - за 2 дня до отмены препарата Прадакса®.
Кардиоверсия
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий
Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата Прадакса®.
Пропущенная доза
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса® в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
— активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
— поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;
— существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;
— одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч.
нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (включая эноксапарин, дальтепарин), производные гепарина
(включая фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (включая варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса® или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;
— одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
— нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
— наличие протезированного клапана сердца;
— детский и подростковый возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют);
— повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к одному из вспомогательных веществ.

Данные о применении дабигатрана этексилата при беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.
В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Прадакса®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Симптомы
Передозировка при применении препарата Прадакса® может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата.
Лечение
При возникновении кровотечения применение препарата прекращают. Показано симптоматическое лечение.
Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Проводят хирургический гемостаз и восполнение ОЦК. Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен.
При передозировке препарата Прадакса® возможно использование концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в противодействие антикоагулянтному эффекту дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось.
В случае развития тромбоцитопении или при применении антиагрегантов длительного действия может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы.
Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение активности, существует специфический антидот дабигатрана - идаруцизумаб, являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию препарата Прадакса®.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.

Нарушения со стороны нервной системы: внутричерепное кровотечение.

Нарушения со стороны сосудов: гематома, кровотечение.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, кровохарканье.

Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный геморрагический синдром.

Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей: гемартроз.

Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей: урогенитальные кровотечения, гематурия.

Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Повреждения, токсичность и осложнения от процедур: посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа.

Нарушения со стороны сосудов: кровотечение из операционной раны.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: кровянистые выделения.

Повреждения, токсичность и осложнения послеперационной обработки: гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны.

Хирургические и терапевтические процедуры: дренаж раны, дренаж после обработки раны.

Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается из ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе коагуляции фибриноген в фибрин, угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов
Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения дабигатрана этексилата в дозах 75 мг или 110 мг через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.
Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у больных с фибрилляцией предсердий
При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системной тромбоэмболии было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий; так же в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение препарата в более высокой дозе (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системной тромбоэмболии, тромбоэмболии легочной артерии, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Профилактика тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца
В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболии и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца.
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали
парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего
симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного
периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у
пациентов, получавших варфарин.
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0.0135). У пациентов, получавших
дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0.0001).
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.

Всасывание
После приема внутрь дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. Cmax дабигатрана этексилата достигается в течение 0.5-2 ч.
После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6.5%.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Сmax возрастает на 2 ч.
При применении дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность при приеме внутрь может увеличиваться примерно в 1.8 раза (на 75%) по сравнению с лекарственной формой в капсулах. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляя в пищу или напитки).
При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Сmax в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.
Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax через 2 ч после его приема внутрь.
Распределение
Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), не зависящей от концентрации препарата.
Метаболизм
После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.
Выведение
Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% - через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.
Конечный Т1/2 после многократного применения препарата составлял около 12-14 ч. Т1/2 не зависит от дозы.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1.4-1.6 раза (на 40-60%), а Cmax - более чем в 1.25 раза (на 25%).
Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением КК.
У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCt,ss и Cmax,ss были примерно в 1.9 раза и в 1.6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста - в 2.2 и 2.0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте ≥75 лет были примерно в 1.3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет - примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.
У пациентов пожилого возраста конечный Т1/2 в среднем составляет около 11 ч.
Нарушение функции почек
В случае нарушений функции почек Т1/2 удлиняется.
У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.
У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.
У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) AUC дабигатрана до и после применения препарата была в среднем в 2.29 и в 1.81 раза больше, чем у пациентов без нарушения функции почек. При лечении острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактике смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), базальная концентрация дабигатрана в равновесном состоянии фармакокинетики была в среднем в 1.7 и в 3.4 раза выше, чем у пациентов с КК >80 мл/мин.
При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 ч, а скорость тока крови - 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики не менялась.
Нарушение функции печени
У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.
Масса тела
В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела >100 кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов с массой тела 50-100 кг. Масса тела у большинства (80.8%) пациентов составляла ≥50-<100 кг, в пределах этого диапазона явных различий концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤50 кг ограничены.
Пол
В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭ установлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в 1.4-1.5 раза (на 40-50%) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения препарата были в среднем в 1.3 (на 30%) выше. Установленные различия не имели клинического значения.
Этнические группы
В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.

3 года

Препарат во флаконах следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

Риск развития геморрагий: Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера. Не следует одновременно применять с препаратом ПРАДАКСА ® : нефракционированные гепарины или его производные, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина К . Совместное применение ПРАДАКСА ® в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения связанного с дабигатраном при приеме ПРАДАКСА ® в рекомендуемой дозе больными, получающими небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Однако, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и ПРАДАКСА ® необходимо контролировать состояние пациентов с целью своевременной диагностики кровотечения. Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:
- Недавно выполненная биопсия или травма.
- Применение препаратов, повышающих риск развития геморрагических осложнений. Комбинация ПРАДАКСА ® с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или процессы коагуляции.
- Бактериальный эндокардит.

Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с ПРАДАКСА ® с целью аналгезии после операций не повышает риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с периодом полувыведения менее, чем 12 часов в сочетании с ПРАДАКСА ®, подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.

Почечная недостаточность: При проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в том числе, связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности препарата. У больных с умеренно сниженной функцией почек ( клиренс креатинина 50-30 мл/мин) рекомендуется снижать суточную дозу до 150 мг в сутки. ПРАДАКСА ® противопоказан больным с тяжелым нарушением функции почек (КК

Спинальная анестезия/Эпидуральная анестезия/Люмбальная пункция: В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу ПРАДАКСА ® следует принимать не ранее чем через 2 часа после удаления катетера. Таких больных необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.

Влияние на способность управлять механизмами: Влияния дабигатрана этексилата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.